儿童罕见病药物的临床价值和市场机会

　　药品审评进度滞后已成为阻碍国内新药研发的一项具体问题。在此背景下，从2015年下半年起，CFDA也加快了优先审评筛选工作，并于2016年2月颁布了《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见食药监药化管〔2016〕19号》以下称“意见”。“意见”称，“为加强药品注册管理，加快具有临床价值的新药和临床急需仿制药的研发上市，解决药品注册申请积压的矛盾”，并规定了优先审评审批品种的范围和程序。

　　根据该“意见”以及之后CDE针对优先审评的相关公告，我们看到，对于优先审评，国家更关注其创新水平、临床价值，尤其关注疑难病、罕见病和老年儿童等特定人群疾病的特效药。此外，质量和技术水平与欧美接轨的品种以及首仿药品种，也是国家鼓励的优先审评品种。

　　未来很长一段时间，在CDE人手相对紧缺的背景下，国家希望通过优先审评等政策引导企业调整研发方向，减少低水平重复，鼓励创新，并将研发方向重新引导到临床需求为导向。

　　目录汇总梳理>>>

　　11个目录涉及五大类93个品种

　　截至2016年11月，CDE一共对外公布了11次优先审评品种目录，涉及93个品种。

　　所涉及的93个品种大部分属于以下五个类别：儿童用药、肿瘤用药、抗病毒用药、罕见病用药和首仿药。

　　这五类药物类别可以进一步分为“政策聚焦”和“市场热衷”两种类型。从“意见”和已公布品种来看，本次优先审评目录聚焦到几个临床亟待解决的问题，包括儿童药的缺失、孤儿药的忽视和病毒感染药物的不足。另一方面对于市场一贯聚焦和关注的领域，包括肿瘤领域和首仿药，也是优先审评品种的热点。

　　对比国家总局的“意见”，我们看到大部分“意见”涉及的类别都有品种覆盖，但还有一些类别缺乏品种纳入。比如“意见”中明确关注肺结核药物，近年来肺结核多药耐药问题日益严重，但是由于缺乏创新药，使得即便药审部门有心选择但也缺乏有价值品种。

　　对于老年人多发常见病，尤其是老年退行性疾病，目前国内的控制并不理想，鉴于该类药物研究比较活跃，故期待包括阿尔茨海默症、帕金森病在内的这些疾病治疗药物出现在后续的目录中。

　　还有一个问题不得不提，目前列入的优先审评品种几乎全是化药品种，中药和生物药太少，希望未来能有更多的中药和生物药列入。

　　政策聚焦品类>>>

　　儿童用药6个价值品种

　　儿童用药无疑是本次优先审评品种筛选的重点，2016年CDE发布的11次优先审评品种目录，其中就有5次涉及儿童用药。

　　目前整个社会都对青少年健康问题投入了巨大的关注，但与此同时，儿童专用药以及儿科发展都发展明显滞后。参考《2015年中国儿童用药市场现状分析及发展趋势预测》，目前药品名称明确标注“儿童”或“小儿”用药信息仅占所有信息的1.55%。我国3500多种化药中，专供儿童使用的仅60多种，所占比例不足2%;儿童专用药物剂型同现有药物剂型的比例仅1：59，90%以上的药品没有适宜儿童的专用剂型。另一方面，儿童专用药的研发则困难重重，尤其是临床试验特别难开展。

　　鉴于这些问题，国家对儿童专用药研发的关注度大幅提高，CDE也与时俱进从制度上加快儿童用药的审评审批进度。目前已纳入或拟纳入的儿童用药一共包括13个品种，笔者认为其中6个品种具有不错的临床价值和市场机会。

　　儿童罕见病药物

　　盐酸普萘洛尔口服溶液武汉科福

　　麦格司他爱可泰隆

　　注射用米法莫肽钠脂质体武田

　　CDE将多个儿童特定病或罕见病药物列入了优先审评品种目录，鉴于这些疾病目前普遍缺乏有效用药，故具有极大的临床价值。另一方面，由于这些药品针对的患者有限，而目前国内对于孤儿药的定价依然没有放开，故短期内经济价值较为有限，孤儿药的研发更多代表了制药企业的社会责任。

　　武汉科福的盐酸普萘洛尔口服溶液是一个典型的“老药新用”的案例。婴儿血管瘤是一个罕见但缺乏治疗药物的疾病，2008年国外偶然发现使用普萘洛尔可以治疗婴儿血管瘤。此后进一步的研究证明普萘洛尔可有效治疗婴儿血管瘤，其特定的口服溶液制剂于2014年获批。国内尚无普萘洛尔口服溶液上市，目前临床上只能使用成人的普萘洛尔口服常释剂型配制给患儿，因而武汉科福的盐酸普萘洛尔口服溶液作为国内首仿药有望改变此现状。

　　此外，爱可泰隆治疗儿童罕见病C型尼曼匹克病的麦格司他，以及武田治疗骨肉瘤的注射用米法莫肽钠脂质体也都属于此类药物。

　　其他

　　枸橼酸咖啡因注射液成都苑东

　　成都苑东研发的针对新生儿呼吸暂停或呼吸窘迫综合征的枸橼酸咖啡因注射液是国内首仿药物，早产儿尤其是30周以内早产儿该病发病率极高，如未得到有效治疗，死亡率很高。根据欧美治疗指南，枸橼酸咖啡因是首选用药。

　　不过在国内，目前枸橼酸咖啡因注射液仅有意大利凯西的原研药“倍优诺”，根据PDB数据库，该药样本医院全年销售额在2000万元以上。

　　“倍优诺”价格较高，仿制药有望降低患者医疗成本，目前有3家企业正在申报该产品，苑东进度最快，有望成为首仿药。

　　托莫西汀口服溶液礼来

　　礼来的托莫西汀口服溶液是针对儿童患者开发的托莫西汀新剂型。作为专利原研药，托莫西汀胶囊泽思达是国内目前唯一的托莫西汀制剂。

　　注意缺陷多动障碍ADHD是儿童最常见的神经行为障碍，也是学龄儿童患病率最高的慢性健康问题之一，国内流行病学研究显示学龄期该病的患病率在3%～7%，其困扰着大量的患者家长。临床上中枢兴奋剂哌甲酯和非中枢兴奋剂托莫西汀是一线的ADHD治疗药物，但目前托莫西汀仅有胶囊一个剂型，因此适合儿童的口服溶液剂无疑将大大提升托莫西汀给药的依从性。

　　根据PDB数据库，该药样本医院全年销售额在2000万元以上，考虑到目前仿制企业众多，加之社会对ADHD的重视将日益提高，托莫西汀的市场规模有望扩大，礼来的托莫西汀口服溶液作为独家优势剂型将有望取得最大的市场份额。

　　右美托咪定鼻喷剂江苏恒瑞

　　右美托咪定鼻喷剂是恒瑞正在研发的右美托咪定新给药途径用药，主要针对儿童患者。中国每年有大量的儿童手术，其中仅先天性心脏病就有200万患者，但针对儿童的手术麻醉药物还比较缺乏。作为临床上最常用的术前镇静药物之一，右美托咪定的销量巨大，根据PDB数据，2015年样本医院右美托咪定销售额达到3.6亿元。右美托咪定目前仅有注射剂一个剂型，这在一定程度上会增加儿童患者的给药难度，如果鼻喷剂能开发成功，无疑将大幅提升右美托咪定对于特定人群的依从性。不过需要指出的是，注射剂改鼻喷剂具有巨大的难度，其开发不亚于新药开发，如何重新制定给药剂量，确保准确剂量给药等问题都需要大量的研究。

　　抗病毒用药12个价值品种

　　相比于细菌性感染，病毒性感染还缺乏特效药物，尤其是抗HIV一直是研究的热点方向。此外，随着吉利德的索磷布韦Sovaldi，以前一般译作索非布韦横空出世，HCV感染药物成为目前最受关注的用药领域之一，索磷布韦及其复方制剂Harvoni在2015年创造了逾100亿美元的年销售额，并让众多丙肝患者摆脱了长期使用干扰素的困扰。除了丙肝，国内患者众多的乙肝同样是国内抗病毒用药研发的重点。

　　今年纳入优先审评的抗病毒用药绝大多数属于抗肝炎病毒用药。目前已纳入或拟纳入的抗病毒用药一共包括24个品种，笔者认为其中12个品种具有不错的临床价值和市场机会。

　　丙肝

　　[进口]

　　索磷布韦、来迪派韦索磷布韦吉利德

　　Elbasvir Grazoprevir默沙东

　　达塞布韦片、奥比帕利片艾伯维

　　盐酸达拉他韦片BMS

　　单从适应症来说，本年度被列入优先审评目录的品种最多的就是抗丙肝用药，因此我们可以告诉国内丙肝患者，你们的春天快要到来了。相比于乙肝，国内对于丙肝的重视稍显不足，其中一个原因是很长时间以来丙肝的治疗方案就没有变化，但根据卫计委的数据中国近几年丙肝的发病率都超过20万人。

　　一系列国外最新的治疗丙肝的药物在2015-2016年陆续在中国申报临床，其中就包括吉利德的明星药索磷布韦和其复方来迪派韦索磷布韦Harvoni。Harvoni代表了目前丙肝治疗领域的最高水平，其由核苷类NS5B抑制剂索磷布韦和NS5A抑制剂来迪派韦Ledipasvir组成，可以不依赖干扰素或病毒唑治疗丙肝，该药获得了FDA的突破性认定。除了Harvoni，默沙东、艾伯维和BMS也各自有类似药物获得了FDA的突破性资格认定，包括本次已列入优先审评品种的默沙东的复方制剂ZepatierElbasvir Grazoprevir，艾伯维的NS5B抑制剂达塞布韦片和复方制剂奥比帕利片Ombitasvir Paritaprevir Ritonavir，以及BMS的NS5A抑制剂盐酸达拉他韦片Daclatasvir。

　　[自主研发]

　　KW-136胶囊北京凯因

　　依米他韦东阳光

　　ZN2007Na片爱博医药

　　国内自主研发的丙肝药物还是以NS3/4A类药物为主。不过，我们也看到本次优先品种中包括北京凯因的KW-136胶囊、东阳光的依米他韦、爱博医药的ZN2007Na片等自主研发的NS5类药物已进入临床或正在申报临床，其中进度较快的品种如能成功上市，将拥有不少机会。但在研的NS3/4A类或进度滞后的NS5类药物则并不看好。

　　乙肝、HIV

　　替诺福韦福建广生堂

　　磷丙替诺福韦片吉利德

　　艾博卫泰前沿生物

　　替诺福韦是临床一线的治疗HIV和乙肝的药物，之前替诺福韦的销售方GSK对替诺福韦的大幅降价无疑将有助于该药在中国市场的推广。与此同时，国内替诺福韦的仿制药也已进入申报生产阶段，其中进度最快的广生堂获得了优先审评资格。更受关注的是吉利德的替诺福韦前药磷丙替诺福韦片也被列入优先审评目录，该药给药剂量更小，会降低肾毒性，非常值得关注，有望成为未来乙肝的首选药物。

　　HIV药物中最受瞩目的是自主研制的长效艾滋病用药艾博卫泰，该药已经完成了临床研究，并获得了优先审批资格，不过具体疗效还需要更多临床证据支持。

　　罕见病用药4个价值品种

　　一直以来，由于医疗资源不足，国家对罕见病关注有限，不少罕见病长期处于缺医少药的情况。而随着国力的提升，国内对罕见病的关注度明显提升。在“第五届中国罕见病高峰论坛”上，罕见病发展中心正式发布了《中国罕见病参考名录》，将包括苯丙酮尿症PKU和肝豆状核变性Wilsondisease在内的147种罕见病列入名录。

　　虽然国家鼓励罕见病的研发，但这些药物研发难度巨大，大部分在研品种都是进口产品，国内企业还需更多关注。目前已纳入或拟纳入的罕见病用药不含肿瘤和儿童用药共包括4个品种。

　　芦可替尼诺华

　　原发性骨髓纤维化PMF是一种发病率在0.2～2/10万的严重血液系统疾病，诺华于2011年研制上市的磷酸芦可替尼片是该药的特效药。芦可替尼属于JAK2抑制剂，该药除了可以用于PMF，还可用于另一种骨髓增生性罕见病真性红细胞增多症。尽管患者有限，但芦可替尼价格高昂，根据汤森路透的数据，该药2015年为诺华贡献了超过10亿美元的销售额，而预计其销售峰值有望达到26亿美元。国内目前对PMF的治疗依然以控制脾肿大等症状为主，因此芦可替尼如能进入中国，将给部分该类疾病患者带来福音。

　　尼达尼布软胶囊勃林格殷格翰注射用阿扎胞苷新基

　　同期被列入目录的BI的尼达尼布软胶囊和Celgene的注射用阿扎胞苷同样是罕见病用药，分别用于治疗两种罕见病特发性肺纤维化IPF和骨髓增生异常综合征MDS。这两种疾病相比于PMF尽管已有治疗药物，但两个新品如能获批也将丰富疾病的治疗方案，两个品种同样有国内仿制药正在申报临床研究。

　　藿苓生肌颗粒上海中医药大学

　　本次唯一国内自主研制针对罕见病的药物是一个中药品种藿苓生肌颗粒，该药的原研方是上海中医药大学。藿苓生肌颗粒针对的是神经领域一种罕见病肌萎缩侧索硬化症，该病的发病率为2～5/10万，霍金就是其中一个患者。目前仅有利鲁唑等极少数对该病有效的药物，但普遍副作用较大，且价格相当高，难以长期使用。对于肌萎缩侧索硬化症，中医也提出了一些治疗方法，比如此次进入目录的上海中医药大学的藿苓生肌颗粒就有几项研究结果称其达到利鲁唑的疗效，但目前还没有大样本量多中心的更权威结果作支持。

　　市场热衷品类>>>

　　肿瘤用药5个价值品种

　　肿瘤用药无疑是新药研发热点中的热点，不论是全球还是中国，在研的抗肿瘤药数量都占所有在研药物数的近1/2。不论是正在开展的国家新药创制中，还是卫计委前几轮拟推荐优先审评品种中，肿瘤用药更都是占据了50%以上。

　　不过，今年CDE优先审评品种中肿瘤用药数量相对较少，这很大程度上是由于多数已列入重大新药创制的抗肿瘤新药在此之前就已经按照特殊审评的模式加快审评审批。而考虑到目前国内肿瘤创新药尤其是替尼类开发火热，我们也相信，未来还将有一大批抗肿瘤药物列入新的优先审评审批目录。目前已纳入或拟纳入的肿瘤用药一共包括11个品种，笔者认为其中5个品种具有不错的临床价值和市场机会。

　　来那度胺胶囊北京双鹭

　　双鹭的来那度胺胶囊无疑是11个抗肿瘤药物中备受关注的药物之一，来那度胺使骨髓瘤治疗实现了巨大的突破，同时来那度胺对于骨髓异常增生综合征和淋巴癌也有卓越的疗效。

　　来那度胺的原研方Celgene通过来那度胺Revlimid每年获得了数十亿美元的销售额，该药也于2013年进入中国。Revlimid在中国的市场表现并不理想，该药价格太高，每盒价格超过5万元，接近其在美国的价格，加之中国市场没有医保的支持，故根据PDB数据库，2015年该药在样本医院销售额仅有1300万元。首次的国家药品谈判，Celgene就被列入了5个谈判品种之一，但由于国家要求的降价幅度高于Celgene的预期，故谈判未能成功。

　　北京双鹭的来那度胺胶囊是国内的首仿药，且与后续仿制药相比，有一定的专利优势，该药目前已经完成了临床研究，进入申报生产阶段。本次该药被列入目录将加快来那度胺胶囊的申报速度，有望在未来一段时间成为唯一上市的仿制药，依靠较低的定价快速扩大市场并降低患者的医疗费用。

　　重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液北京奥源和力

　　北京奥源和力的重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液是国内自主研发的创新药，目前已完成Ⅰ期临床。早期研究显示，该药有望用于治疗胰腺癌等实体瘤。

　　溶瘤病毒药物作为一类新型抗肿瘤用药一度研发活跃，但成功率很低，国内批准的两个溶瘤病毒药物也未获市场认可。同时，FDA也仅批准了用于晚期黑色素瘤的溶瘤病毒药物Imlygic，该药选择的是感染性更强的疱疹病毒。

　　重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液也是采用疱疹病毒，从理论上讲比采用腺病毒或牛痘病毒更好。溶瘤病毒属于一个新的抗肿瘤解决方案，该类药物也属于抗肿瘤免疫治疗，安全性较高，临床价值值得期待。

　　吉非替尼片齐鲁制药

　　易瑞沙吉非替尼作为EGFR阳性的非小细胞肺癌特效药，是临床最畅销的靶向抗肿瘤药物之一，根据PDB数据，原研药易瑞沙在样本医院的销售额超过3亿元。

　　随着吉非替尼的专利到期，国内数十家企业启动了吉非替尼的仿制工作，目前已有近十家企业申报生产，其中齐鲁的进度最快，有望成为首仿药。

　　按照CDE的政策，进度最快的企业将获得优先审评的资格。从欧美首仿药来看，其普遍拥有6个月左右的领先时间。这有助于齐鲁与其他仿制药企业拉开差距，加快上市后的市场布局，抢占市场份额，而“一品双规”的政策无疑对于首仿药是巨大利好。

　　阿法替尼勃林格殷格翰奥希替尼阿斯利康

　　抗EGFR-TKI类药物阿法替尼和奥希替尼都获得了优先审评资格。

　　尽管吉非替尼对于非小细胞肺癌的治疗带来了巨大的提高，但其易耐药问题也带来了不少困扰。为了解决吉非替尼等第一代抗EGFR-TKI药物耐药的问题，包括勃林格殷格翰的阿法替尼和阿斯利康的奥希替尼等陆续在欧美获批，这些药物的耐药问题明显降低。

　　尤其是奥希替尼，解决了困扰吉非替尼的T790M突变问题，耐药风险大大降低，阿斯利康非常看好这一品种，认为其峰值年销售额有望达到30亿美元。

　　首仿药5个价值品种

　　优先审评品种并不单纯都是新药，也有大量的仿制药。其中主要有两个类别仿制药：一类是欧美质量层次仿制药，具体是指申请人在中国境内用同一生产线生产并在美国、欧盟药品审批机构同步申请上市且通过了其现场检查的药品注册申请，这主要是为了鼓励提高国内仿制药的标准。另一类就是我们常说的“首仿药”。

　　目前纳入优先审评的“首仿”品种需同时满足以下三个条件：同品种仅有一家进口上市，且待审评同品种中按药品审评中心承办日期先后顺序属于第一家，以及该品种申报已经超过审评时限。

　　仿制药的市场预期主要取决于其市场规模和同质化竞品数量，虽然首仿药在现有审评上以及未来的定价招标等有一定优势，但如果同质化竞品太多，本身产品缺少优势，最终将限于惨烈的价格战地步。考虑到市场规模和竞品数量，笔者看好其中5个品种。

　　丙酸氟替卡松鼻喷雾剂山东京卫

　　丙酸氟替卡松鼻喷雾剂是一种糖皮质激素类抗过敏鼻喷雾剂，该药用于过敏性鼻炎的预防和治疗。

　　丙酸氟替卡松鼻喷雾剂由GSK研制，最早于1993年获批，该药全球年销售额一度高达23亿美元。原研药辅舒良于2000年进入中国，作为独家品种，该药已经在中国市场独占了10余年，根据PDB数据库，该药样本医院销售额一度达到9100万元，不过此后受GSK事件等影响，该药销量连续走低。

　　考虑到该药在全球市场有10亿美元的销售规模，我们认为仿制药将有不小的机会。中国空气污染日趋严重，这无疑将增加中国本已众多的过敏性鼻炎患者数，而目前仅有6家企业申报仿制该药。其中山东京卫进度最快，被授予了优先审评资格，这更为该药抢占市场份额提供了机会。

　　西曲瑞克深圳翰宇

　　如果说从2015年到未来3～5年什么领域药物是增长最快的领域，笔者会选择助孕药。从2015年起，中国助孕药物市场增速超过50%，最畅销的药物促卵泡素和西曲瑞克都增长迅速。

　　根据PDB数据，2015年西曲瑞克样本医院销量同比增长169%，达4000万元。西曲瑞克的大幅增长无疑来源于中国放开二孩的政策实施，以及大量高龄妇女希望通过助孕方式实现再当一次妈妈的愿望。

　　西曲瑞克的原研方是比利时ASTA，2000年西曲瑞克由默克雪兰诺在法国实现了首次上市。2005年默克雪兰诺将西曲瑞克引入中国。目前申报仿制的仅有2家企业，竞争并不激烈，而深圳翰宇作为首仿药，获得了优先审评资格无疑有望获得理想的市场份额。

　　帕瑞昔布四川科伦

　　在非甾体抗炎药领域，COX-2类抑制剂无疑是最受关注的用药类别之一，从西乐葆的大放异彩到万络的黯然退市，研究者一直希望开发更多的镇痛疗效更强且不良反应轻微的COX-2抑制剂。不过，目前尚无安全性较塞来昔布显著提升的该类药物。

　　但另一方面，相较于早期COX-2抑制剂主要用于慢性痛，研究也发现COX-2类抑制剂也能用于一些急性疼痛。辉瑞的帕瑞昔布是一种注射用COX-2抑制剂，作为注射剂起效更快，可以更好地用于部分急性疼痛，比如术后急性疼痛。原研药特耐最早于2002年获批，并于2007年进入中国，根据PDB数据，帕瑞昔布样本医院年销售额为2.09亿元。

　　作为一个大品种，仿制者难免众多，其中科伦报生产进度最快，比第二家快至少3个月，加之进入优先审评品种的获益，科伦有望比其他竞争者提前更多进入市场布局。

　　卡泊芬净江苏恒瑞

　　棘白菌素类抗真菌药物是目前对于全身深度真菌感染或严重耐药真菌感染的首选用药，临床常用的是MSD原研的卡泊芬净科赛斯、安斯泰来原研的米卡芬净米开民和礼来原研的阿尼芬净Eraxis。

　　其中，卡泊芬净最为畅销，全球年销售额超过5亿美元。卡泊芬净于2002年获得了我国的批准，2015年样本医院销售额超过4亿元。

　　由于卡泊芬净的生产工艺较为复杂，因此尽管卡泊芬净市场规模巨大，但仿制企业不多，其中目前恒瑞的进度最快，本次获得了优先审评的资格。

　　布地奈德福莫特罗粉吸入剂胶囊型正大天晴

　　布地奈德福莫特罗粉吸入剂是经典的呼吸系统抗哮喘和COPD用药，原研方阿斯利康于2001年获得了该药的上市资格，其峰值年销售额达到41亿美元。

　　原研药信必可都保于2008年进入中国，根据PDB数据，该药样本医院销售额约为2.3亿元。粉吸入剂有一定的技术门槛，故该药目前仅有正大天晴一个仿制者。

　　正大天晴该药的技术与信必可都保不同，前者是胶囊单剂量型，后者是多剂量型，因此该药尚需要比一般仿制药开展更多的上市前研究证明其可靠性。